1578(天正6)年に上杉謙信が急死すると、同じく養子の上杉景虎との戦いを制し上杉家を相続。
豊臣秀吉に従い、越後春日山城９１万石を安堵され、1595(文禄4)年には五大老に列せられた。1598(慶長3)年には越後から陸奥会津１２０万石に加増。
同年、同じく五大老の一人である徳川家康に対して挙兵し、石田三成と同調して関が原の戦いを起こした。結果、敗北し、出羽米沢３０万石へと屈辱的な転封措置を科せられる。
１５万石、外様、大広間、国主
| 歴代 | 藩主 | 官位・通称 | 出自 |
| 初代 | 上杉景勝 Kagekatsu | 従三位 中納言 越後守 | 上杉謙信の姉の夫長尾政景の二男 |
| ２代 | 上杉定勝 Sadakatsu | 従四位下 左近衛少将 | 上杉景勝長男 |
| ３代 | 上杉綱勝 Tsunakatsu | 従四位下 播磨守 侍従 | 上杉定勝二男 |
| ４代 | 上杉綱憲 Tsunanori | 従四位下 弾正大弼 侍従 | 高家吉良義央長男 |
| ５代 | 上杉吉憲 Yoshinori | 従四位下 民部大輔 侍従 | 上杉綱憲長男 |
| ６代 | 上杉宗憲 Munenori | 従四位下 弾正大弼 侍従 | 上杉吉憲長男 |
| ７代 | 上杉宗房 Munefusa | 従四位下 民部大輔 侍従 | 上杉吉憲二男 |
| ８代 | 上杉重定 Shigesada | 従四位下 大炊頭 侍従 | 上杉吉憲四男 |
| ９代 | 上杉治憲 Harunori | 従四位下 弾正大弼 侍従 | 高鍋藩主秋月種美二男 |
| １０代 | 上杉治広 Haruhiro | 従四位下 弾正大弼 侍従 | 上杉重定四男 |
| １１代 | 上杉斉定 Narisada | 従四位下 弾正大弼 侍従 | 上杉重定二男勝煕の長男 |
| １２代 | 上杉斉憲 Narinori | 従四位上 弾正大弼 権中将 | 上杉斉定の子 |
| １３代 | 上杉茂憲 Mochinori | 正二位 式部大輔 侍従 | 上杉斉憲の子 |
